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Soutenance
23/07/2021 10h00
Nadia Di Franco de l'équipe Revest soutiendra sa thèse intitulée 'Développement et caractérisation d’une nouvelle approche thérapeutique du syndrome de Down'

de l'équipe Revest soutiendra sa thèse intitulée 'Développement et caractérisation d’une nouvelle approche thérapeutique du syndrome de Down'

Résumé
Le syndrome de Down (DS) est la cause génétique la plus fréquente de déficience intellectuelle (ID) due à la triplication complète ou partielle du chromosome 21 humain (HSA21). Bien que des nombreux progrès aient amélioré les conditions de vie des patients, l’ID les empêche de mener une vie normale. Malgré plusieurs études précliniques et cliniques en cours, aucune solution pharmacologique curative permettant d’améliorer l’ID n’est disponible. Les déficits de mémoire qui y sont associés sont dus une réduction du volume de l’hippocampe (HPC) et notamment des dysfonctionnements dans les transmissions GABAergiques et glutamatergiques. L’absence de traitements efficaces de l’ID chez les Down reflète l’urgence d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer un test translationnel.
Le système endocannabinoïde (ECS) est impliqué dans les processus de mémoire et d’apprentissage. Récemment, il a été suggéré que l’altération de l’ECS, et notamment la surexpression et l’hyperactivation du récepteur cannabinoïde de type-1 (CB1), pourrait jouer un rôle majeur dans l’ID dans les modèles de souris DS. En effet, les souris trisomiques Ts65Dn âgées présentaient des niveaux élevés d’endocannabinoïde 2-AG dans le cerveau et de CB1 chez les souris Ts65Dn et TgDyrk1A. Confortant cette hypothèse, l’antagoniste CB1 rimonabant améliorait les déficits de mémoire chez ces souris. Par conséquent, ces données sur les modèles de souris DS suggérant l’implication de l’ECS dans les déficits cognitifs encourageaient une exploration plus approfondie de la dérégulation de l’activité CB1.
Notre équipe a récemment découvert un système modulateur endogène impliquant le neurostéroïde pregnenolone (Preg) qui contrecarre l’activité de signalisation CB1 bloquant les effets toxiques et addictifs de l’agoniste CB1 exogène, le delta9-tétrahydrocannabinol (THC), fournissant ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour les pathologies liées au CB1. Bien que la Preg présente un profil pharmacologique thérapeutique approprié, elle ne peut être utilisée comme médicament, principalement en raison de son métabolisme stéroïdien. C’est pourquoi des analogues synthétiques non métabolisables de la Preg (AEF) ont été développés en collaboration avec la biotech Aelis Farma et protégés par des brevets (n° WO2019162328A1 et WO2020127468A1). Les AEF conservent les propriétés pharmacologiques de la Preg contre le CB1 mais avec un profil thérapeutique amélioré et renforcé. En effet, les AEF ont une demi-vie accrue, ne sont pas métabolisés en hormones stéroïdiennes et ont une très bonne biodisponibilité après administration orale. L’AEF0217 a été étudié en tant que candidat leader pour le traitement de l’ID chez les souris DS.
Les objectifs de cette thèse étaient:
1) Identifier les bases neurobiologiques qui sous-tendent l’ID dans le DS;
2) Valider un test translationnel pour l’évaluation de l’ID chez les Down et les souris trisomiques Ts65Dn;
3) Proposer une solution thérapeutique pour l’ID dans le DS.Nos travaux ont confirmé le rôle clé de l’ECS dans l’ID chez les souris Ts65Dn. 1) Nous avons montré une surexpression du CB1 dans des régions et des populations cellulaires spécifiques de l’HPC dorsal et une diminution des niveaux de Preg et du gène Cyp11a1 codant pour l’enzyme de synthèse. La Preg restaurait la plasticité synaptique et les déficits de mémoire. L’inhibition de l’activité Erk1/2MAPK induite par le CB1 rétablissait les déficits de mémoire chez les souris Ts65Dn. 2) Nous avons validé la procédure du labyrinthe radial comme test translationnel pour évaluer l’ID chez les Down constituant les bases précliniques et cliniques d’une nouvelle approche thérapeutique. 3) l’AEF0217 restaurait les déficits cognitifs dans plusieurs tests cognitifs, y compris le test translationnel du labyrinthe radial chez les souris Ts65Dn.En conclusion, le profil thérapeutique de l’AEF0217 associé au test translationnel constitue des atouts prometteurs vers une application clinique.

Jury
Silvia-Gines Padros, Professor; Neuroscience Institute, University of Barcelona, SP – Reviewer

Marie-Claude Poitier, PharmD, PhD; Institut du cerveau of Paris, FR – Reviewer

Yann Herault, PhD; IGBMC Institute, Strasbourg, FR – Examiner

Filippo Caraci, Professor, MD, PhD; Neuroscience Institute, University of Catania, IT – Examiner

Monique Vallée, PhD; Neurocentre Magendie, Bordeaux, FR – Guest

Jean-Michel Revest, PhD; Neurocentre Magendie, Bordeaux, FR – Supervisor
Date de la soutenance: 23/07/2021 - 10h00
Lieu: A huis clos


Soutenance
17/03/2021 14h00
Adeline Cathala de l'équipe Revest (Thèse dirigée par Umberto Spampinato) va soutenir sa thèse intitulée 'Rôle des récepteurs sérotoninergiques2B centraux dans la régulation des voies dopaminergiques ascendantes : implication dans les effets les la cocaïne.'

de l'équipe Revest (Thèse dirigée par Umberto Spampinato) va soutenir sa thèse intitulée 'Rôle des récepteurs sérotoninergiques2B centraux dans la régulation des voies dopaminergiques ascendantes : implication dans les effets les la cocaïne.'

Le lien à la visioconférence Zoom sera envoyée sur la liste.u1215.

Résumé
Ce travail de thèse porte sur l’étude du rôle fonctionnel du récepteur sérotoninergique2B (5-HT2B) central dans la régulation des voies dopaminergiques (DA) ascendantes. Les résultats récemment obtenus au laboratoire ont montré que les récepteurs 5-HT2B modulent différentiellement les voies DA ascendantes. En effet, les antagonistes des récepteurs 5-HT2B réduisent la libération de DA au sein du noyau accumbens (NAc), augmentent la libération de DA au sein du cortex préfrontal médian (CPFm), et ne modifient pas la libération de DA striatale. Ce contrôle différentiel du système DA mésocorticolimbique implique une interaction fonctionnelle entre les récepteurs 5-HT2B du raphé dorsal (RD) et les récepteurs 5-HT1A exprimés dans le CPFm, et résulte d’une activation des neurones 5-HT du RD projetant vers le CPFm. Ces résultats ont permis d’identifier le RD comme le site d’action majeur des récepteurs 5-HT2B pour le contrôle de l’activité des neurones 5-HT et DA. De plus, il a été démontré que le blocage des récepteurs 5-HT2B contrôle les réponses neurochimiques et comportementales induites par les psychostimulants tels que, l’amphétamine, la 3,4 méthylènedioxyméthamphine et la cocaïne, l’une des drogues la plus consommée au monde. Ainsi, le blocage des récepteurs 5-HT2B supprime l’hyperlocomotion provoquée par la cocaïne. Cet effet, qui se produit indépendamment de la libération de DA dans le NAc et le striatum, où l’activité DA est étroitement liée aux effets comportementaux induits par la cocaïne, pourrait impliquer une interaction post-synaptique au niveau de la neurotransmission DA dans les régions sous corticales. Néanmoins, (1) l’implication de la DA du CPFm dans cette interaction reste à déterminer, étant donné que cette région cérébrale est connue pour ses relations anatomiques et fonctionnelles avec le NAc et le striatum, et sa participation aux réponses comportementales de la cocaïne. De plus, (2) la localisation cellulaire des récepteurs 5-HT2B au sein du RD ainsi que les mécanismes cellulaires qui sous-tendent leurs interactions entre les réseaux DA et 5-HT sont inconnus au début de ces travaux de thèse.

Ainsi, l’objectif de cette thèse est de répondre aux deux points sus-cités. A cette fin, nous avons étudié les effets de deux antagonistes puissants et sélectifs du récepteur 5-HT2B (RS 127445 et LY 266097) sur l’activité 5-HT et DA, en utilisant des approches neurochimiques, cellulaires et comportementales chez le rat.

Un premier groupe d’expérience nous a fourni des évidences anatomo-fonctionnelles démontrant que les récepteurs 5-HT2B du RD exercent un contrôle tonique inhibiteur des neurones 5-HT innervant le CPFm, dépendant des interneurones GABA. Ce contrôle 5-HT est la première étape d’une régulation poly-synaptique complexe conduisant au contrôle différentiel des voies DA mésocorticolimbiques. Un deuxième groupe d’expérience montre que le blocage des récepteurs 5-HT2B au sein du RD inhibe l’hyperlocomotion induite par la cocaïne en agissant au niveau de la neurotransmission DA dans la NAc, cet effet résulte de la potentialisation de la libération de DA induite par la cocaïne dans le CPFm.

En conclusion, le travail accompli au cours de ces trois années passées apporte des informations substantielles quant au rôle fonctionnel du récepteur 5-HT2B dans la régulation des voies DA ascendantes. En outre, l’ensemble de nos résultats permet non seulement d’améliorer la compréhension de l’interaction DA et 5-HT, mais aussi de mettre en avant le potentiel thérapeutique des antagonistes des récepteurs 5-HT2B pour le traitement de l’addiction à la cocaïne.

Mots clés : Sérotonine, récepteurs sérotoninergiques2B, dopamine, cocaïne, rat

Jury
Sgambato Véronique : Chargé de recherche (Lyon) – Rapporteur

Maroteaux Luc: Directeur de recherche (Paris) – Rapporteur

Cota Daniela : Directrice de recherche (Bordeaux) – Examinateur

Voisin Daniel: Professeur d’université (Bordeaux) – Examinateur

Artigas Francesc: Professeur d’université (Barcelone) – Invité

Spampinato Umberto : Professeur d’université (Bordeaux) – Directeur de thèse
Date de la soutenance: 17/03/2021 - 14h00
Lieu: Visioconférence Zoom

Pour plus de détails: https://www.bordeaux-neurocampus.fr/event/soutenance-de-theseadeline-cathala/


Hottopic
16/12/2020 10h00
Marie MENNESSON from Revest's lab will give a presentation entitled "Molecular and cellular basis of glucocorticoid-induced stress-related disorders: relevance for Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD)"


Félicitations à Jean-Michel Revest et au labo de Cyril Herry dont les projets ont été sélectionnés par le Département Bordeaux Neurocampus!




Hottopic
24/06/2020 10h00
Pierre Louis Raux from Revest's lab will give a presentation entitled "Physiological regulation of the cannabinoid type-1 receptor by the neurosteroid pregnenolone: study in mutant CB1-E134G mice"


Le concours de l’école doctorale SVS de l’Université de Bordeaux a rendu son verdict : le Neurocentre glane 4 des 16 contrats doctoraux. Bravo à Mohamed-Lyès KACI (Éq. Abrous, Dir de thèse Muriel Koehl) qui se classe 5ème, Emma MESGUICH (Éq. Marsicano, Dir de thèse France Chaouloff) qui se classe 7ème, Pierre-Louis RAUX (Éq. Revest, Dir de thèse Monique Vallée) qui se classe 11ème et Yifan WU (Éq. Beyeler) qui se classe 17ème. Ils intégreront les équipes du centre dès la rentrée prochaine.




Hottopic
30/01/2019 10h30
Nadia DI FRANCO from Revest's lab will give a presentation entitled "CB1 in Down Syndrome: a new potential target"

Hottopic
28/03/2018 10h30
Giovanni TOMASELLI from Revest's lab will give a presentation entitled "Role of PREG and its derivates on the regulation of CB1 signalling in mediating THC-induced behavioural effects"

Info générale
08/03/2018
Deroche-Gamonet, Revest et al. in Molecular Psychiatry:

First causal evidence of a role of neurogenesis in a drug-related behavior.

The hippocampus is the main locus for adult dentate gyrus (DG) neurogenesis. A number of studies have shown that aberrant DG neurogenesis correlates with many neuropsychiatric disorders, including drug addiction. Although clear causal relationships have been established between DG neurogenesis and memory dysfunction or mood-related disorders, evidence of the causal role of DG neurogenesis in drug-seeking behaviors has not been established. Here we assessed the role of new DG neurons in cocaine self-administration using an inducible transgenic approach that selectively depletes adult DG neurogenesis. Our results show that transgenic mice with decreased adult DG neurogenesis exhibit increased motivation to self-administer cocaine and a higher seeking response to cocaine-related cues. These results identify adult hippocampal neurogenesis as a key factor in vulnerability to cocaine addiction.

Deroche-Gamonet V*, Revest JM*, Fiancette JF, Balado E, Koehl M, Grosjean N, Abrous DN*, Piazza PV*. Depleting adult dentate gyrus neurogenesis increases cocaine-seeking behavior. Mol Psychiatry. 2018 Mar 5. doi: 10.1038/s41380-018-0038-0.


Pièces jointes



Pregnenolone can protect the brain from cannabis intoxication.
Vallée M, Vitiello S, Bellocchio L, Hébert-Chatelain E, Monlezun S, Martin-Garcia E, Kasanetz F, Baillie GL, Panin F, Cathala A, Roullot-Lacarrière V, Fabre S, Hurst DP, Lynch DL, Shore DM, Deroche-Gamonet V, Spampinato U, Revest JM, Maldonado R, Reggio PH, Ross RA, Marsicano G, Piazza PV.
Science. 2014 Jan 3;343(6166):94-8. doi: 10.1126/science.1243985