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Cannabis use can lead to effects in the brain that impact the normal functioning of users, including problems in sociability. The present paper - available now online and on July 23rd in press - explores how astrocytes, the most abundant brain cells, play a key role on the metabolic dysfunction associated with high doses of THC which results in decreased sociability in mice. The huge collaborative effort between the teams of Juan Bola–os in Salamanca and the Marsicano team allowed merging the expertise of the spanish team in brain bioenergetics and the expertise of our team in mouse in vivo experiments to better understand a novel way in which cannabinoids affect the brain.

In 2012, we showed that cannabinoid receptors are not only present on the cell membrane, but can also be present at mitochondria, the intracellular organelles whose role is to provide the cells with the energy they need [1]. This new study comes after showing that cannabinoid receptors are also located on the astroglial mitochondrial membranes [2]. These glial cells play a key role in brain energy metabolism as they transform glucose into lactate, which acts as "food" for neurons. Based on this, the paper explores how mitochondrial CB1 receptors impact astroglial bioenergetics both in vitro and in vivo. We first used astrocyte cultures where we observed that persistent activation of mitochondrial cannabinoid receptors destabilizes mitochondrial Complex I through the specific modulation of the phosphorylation status of NDUFS4, a C-I subunit important for its stability. A decrease of Complex stability decreases mitochondrial ROS levels in astrocytes affecting the activity of the transcription factor HIF1, a key regulator of glycolysis which leads to a dysfunction of glucose metabolism with a reduction of astroglial lactate levels. We next used a co-culture strategy to demonstrate that the astroglial bioenergetic alterations produced by the persistent activation of mitochondrial cannabinoid receptors resulted in an enhancement of mitochondrial ROS in neurons, among other bioenergetic alterations. In vivo, we used genetic approaches and NMR and FACS strategies to confirm the effects observed in cell cultures. We show that THC administration in mice reduces glucose-lactate conversion impacting the functioning of neurons by altering similar bioenergetic alterations. Interestingly, THC produces a persistent social interaction impairment still present 24 hours after administration that is not present in mice lacking astroglial CB1 receptors and is reversed by 1) manipulating the phosphorylation status of NDUFS4, 2) reducing neuronal mitochondrial ROS levels or 3) lactate supplementation. These findings not only suggest possible novel therapeutic targets to tackle negative effects of cannabis consumption or other conditions with social impairments, but highlight the fact that the interaction between different brain cells might be also very important to understand how the brain control our actions.

You can check the News and Views written about this study, which summarizes the main points of the paper in a very comprehensive way: https://www.nature.com/articles/d41586-020-01975-5

Contact Giovanni for any questions (Giovanni.marsicano@inserm.fr) and follow our twitter account for updates about publications and other science related events at @Marsicanolab




[1] Bénard, G., Massa, F., Puente, N., Lourenço, J., Bellocchio, L., Soria-Gómez, E., Matias, I., Delamarre, A., Metna-Laurent, M., Cannich, A., Hebert-Chatelain, E., Mulle, C., Ortega-Gutiérrez, S., Martín-Fontecha, M., Klugmann, M., Guggenhuber, S., Lutz, B., Gertsch, J., Chaouloff, F., López-Rodríguez, M. L., … Marsicano, G. (2012). Mitochondrial CB₁ receptors regulate neuronal energy metabolism. Nature neuroscience, 15(4), 558–564. DOI: 10.1038/nn.3053

[2] Gutiérrez-Rodríguez, A., Bonilla-Del Río, I., Puente, N., Gómez-Urquijo, S. M., Fontaine, C. J., Egaña-Huguet, J., Elezgarai, I., Ruehle, S., Lutz, B., Robin, L. M., Soria-Gómez, E., Bellocchio, L., Padwal, J. D., van der Stelt, M., Mendizabal-Zubiaga, J., Reguero, L., Ramos, A., Gerrikagoitia, I., Marsicano, G., & Grandes, P. (2018). Localization of the cannabinoid type-1 receptor in subcellular astrocyte compartments of mutant mouse hippocampus. Glia, 66(7), 1417–1431. DOI: 10.1002/glia.23314


En 2012, nous avons montré que les récepteurs de cannabinoïdes ne sont pas seulement présents sur la membrane cellulaire, mais qu'ils peuvent également être présents au niveau des mitochondries, les organites intracellulaires dont le rôle est de fournir aux cellules l'énergie dont elles ont besoin [1]. Cette nouvelle étude vient après avoir montré que les récepteurs cannabinoïdes sont également situés sur les membranes mitochondriales astrogliales [2]. Ces cellules gliales jouent un rôle clé dans le métabolisme énergétique du cerveau car elles transforment le glucose en lactate, qui agit comme "nourriture" pour les neurones. Sur cette base, l'article explore comment les récepteurs CB1 mitochondriaux influencent la bioénergétique astrogliale à la fois in vitro et in vivo. Nous avons d'abord utilisé des cultures d'astrocytes où nous avons observé que l'activation persistante des récepteurs cannabinoïdes mitochondriaux déstabilise le complexe I mitochondrial par la modulation spécifique du statut de phosphorylation de NDUFS4, une sous-unité C-I importante pour sa stabilité. Une diminution de la stabilité du Complexe diminue les niveaux de ROS mitochondrial dans les astrocytes, affectant l'activité du facteur de transcription HIF1, un régulateur clé de la glycolyse qui conduit à un dysfonctionnement du métabolisme du glucose avec une réduction des niveaux de lactate astroglial. Nous avons ensuite utilisé une stratégie de co-culture pour démontrer que les altérations bioénergétiques astrogliales produites par l'activation persistante des récepteurs cannabinoïdes mitochondriaux entraînaient une augmentation des ROS mitochondriaux dans les neurones, entre autres altérations bioénergétiques. In vivo, nous avons utilisé des approches génétiques et des stratégies de RMN et de FACS pour confirmer les effets observés dans les cultures cellulaires. Nous montrons que l'administration de THC chez la souris réduit la conversion glucose-lactate ayant un impact sur le fonctionnement des neurones en altérant des altérations bioénergétiques similaires. Il est intéressant de noter que le THC produit un trouble persistant de l'interaction sociale encore présent 24 heures après l'administration, qui n'est pas présent chez les souris dépourvues de récepteurs astrogliaux CB1 et qui est inversé par 1) la manipulation du statut de phosphorylation des NDUFS4, 2) la réduction des niveaux de ROS mitochondriaux neuronaux ou 3) la supplémentation en lactate. Ces résultats suggèrent non seulement de nouvelles cibles thérapeutiques possibles pour lutter contre les effets négatifs de la consommation de cannabis ou d'autres affections présentant des déficiences sociales, mais ils soulignent également le fait que l'interaction entre les différentes cellules du cerveau pourrait être très importante pour comprendre comment le cerveau contrôle nos actions.

Vous pouvez consulter l'article News and Views écris sur cette étude, qui résume les principaux points du papier de manière très complète : https://www.nature.com/articles/d41586-020-01975-5

Contactez Giovanni pour toute question (Giovanni.marsicano@inserm.fr) et suivez notre compte twitter pour des mises à jour sur nôtres publications et autres événements liés à la science sur @Marsicanolab





[1] Bénard, G., Massa, F., Puente, N., Lourenço, J., Bellocchio, L., Soria-Gómez, E., Matias, I., Delamarre, A., Metna-Laurent, M., Cannich, A., Hebert-Chatelain, E., Mulle, C., Ortega-Gutiérrez, S., Martín-Fontecha, M., Klugmann, M., Guggenhuber, S., Lutz, B., Gertsch, J., Chaouloff, F., López-Rodríguez, M. L., … Marsicano, G. (2012). Mitochondrial CB₁ receptors regulate neuronal energy metabolism. Nature neuroscience, 15(4), 558–564. DOI: 10.1038/nn.3053

[2] Gutiérrez-Rodríguez, A., Bonilla-Del Río, I., Puente, N., Gómez-Urquijo, S. M., Fontaine, C. J., Egaña-Huguet, J., Elezgarai, I., Ruehle, S., Lutz, B., Robin, L. M., Soria-Gómez, E., Bellocchio, L., Padwal, J. D., van der Stelt, M., Mendizabal-Zubiaga, J., Reguero, L., Ramos, A., Gerrikagoitia, I., Marsicano, G., & Grandes, P. (2018). Localization of the cannabinoid type-1 receptor in subcellular astrocyte compartments of mutant mouse hippocampus. Glia, 66(7), 1417–1431. DOI: 10.1002/glia.23314







Des cellules cérébrales en forme d’étoile éclairent le lien entre consommation de cannabis et sociabilité

Revue de presse:
- Communiqué de presse Inserm

- Bordeaux Neurocampus

- France 3 Nouvelle-Aquitaine


La consommation de cannabis peut mener à des changements comportementaux et notamment à une réduction des interactions sociales chez certains individus. Pour mieux comprendre le phénomène, le chercheur Inserm Giovanni Marsicano et son équipe du NeuroCentre Magendie (Inserm/Université de Bordeaux), en collaboration avec l’équipe de Juan Bolaños de l’université de Salamanque, ont identifié pour la première fois chez la souris les mécanismes cérébraux qui sous-tendent la relation entre cannabis et diminution de la sociabilité. Leurs résultats sont publiés dans la revue Nature.

Une exposition régulière au cannabis pourrait avoir un impact délétère sur la sociabilité. Chez certains consommateurs, des études montrent qu’elle entraînerait un repli sur soi et une diminution des interactions sociales. Toutefois, le réseau cérébral et les mécanismes impliqués dans cette relation n’étaient pas bien connus jusqu’ici.

Afin d’en apprendre plus sur le sujet, une équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Giovanni Marsicano au NeuroCentre Magendie (Inserm/Université de Bordeaux)[1] s’est alliée avec une équipe espagnole de l’université de Salamanque menée par Juan Bolaños[2].

Plus largement, leurs travaux visent à améliorer les connaissances sur le fonctionnement des récepteurs cannabinoïdes (les récepteurs cérébraux qui interagissent avec les composés chimiques du cannabis).

Dans leur étude publiée dans le journal Nature, les chercheurs montrent qu’après une exposition au cannabis, les changements comportementaux liés à la sociabilité interviennent suite à l’activation de récepteurs cannabinoïdes spécifiques, localisés dans des cellules du système nerveux central appelées astrocytes dont la forme rappelle celle d’une étoile.

Récepteurs cannabinoïdes et mitochondries

Ces résultats sont le fruit de travaux remontant à près d’une décennie. En 2012, Giovanni Marsicano et son équipe avaient en effet fait une découverte surprenante : les récepteurs cannabinoïdes ne sont pas seulement présents sur la membrane des cellules, comme on le croyait jusque-là. Certains de ces récepteurs sont également localisés sur la membrane des mitochondries, les organelles intracellulaires dont le rôle est de fournir aux cellules l’énergie dont elles ont besoin.

Cette nouvelle étude intervient après l’identification par l’équipe de récepteurs cannabinoïdes localisés sur la membrane des mitochondries présentes dans les astrocytes. Entre autres fonctions, ces cellules jouent un rôle très important dans le métabolisme énergétique du cerveau. Elles captent en effet le glucose dans le sang et le métabolisent en lactate, qui agit comme une « nourriture » pour les neurones. « Etant donné l’importance des astrocytes et de l’utilisation de l’énergie pour le fonctionnement cérébral, nous avons voulu comprendre le rôle de ces récepteurs cannabinoïdes bien particuliers, et les conséquences sur le cerveau et sur le comportement lorsqu’ils sont exposés au cannabis », explique Giovanni Marsicano.

Les chercheurs ont alors exposé des souris au cannabinoïde THC, le principal composé psychoactif du cannabis. Ils ont observé que l’activation persistante des récepteurs cannabinoïdes mitochondriaux situés dans les astrocytes entraînait une cascade de processus moléculaires menant à un dysfonctionnement du métabolisme du glucose dans les astrocytes.

En conséquence, la capacité des astrocytes à transformer le glucose en « nourriture » pour les neurones était réduite. En l’absence d’apports énergétiques nécessaires, le fonctionnement des neurones était compromis chez les animaux, avec un impact délétère sur le comportement. Les interactions sociales étaient notamment diminuées et ce jusqu’à 24h après l’exposition au THC.

« Notre étude est la première à montrer que la baisse de sociabilité parfois associée à la consommation de cannabis est la conséquence d’une altération du métabolisme du glucose dans le cerveau. Elle ouvre aussi de nouvelles pistes de recherche pour trouver des solutions thérapeutiques afin de pallier certains des problèmes comportementaux résultant d’une exposition au cannabis. En plus, elle révèle l’impact direct du métabolisme énergétique des astrocytes sur le comportement », précise Giovanni Marsicano.

A l’heure où le débat autour du cannabis thérapeutique revient sur le devant de la scène, les chercheurs estiment aussi que ce type de recherche est nécessaire pour mieux comprendre la manière dont les différents récepteurs cannabinoïdes de l’organisme interagissent avec la drogue, et si certains d’entre eux sont particulièrement associés à des effets délétères. De tels travaux permettraient en effet d’assurer une prise en charge optimale pour les patients qui pourraient avoir recours à ce type de thérapie.



[1] Avec Arnau Busquets-Garcia (maintenant à Barcelone, Espagne) et Etienne Hebert-Chatelain (maintenant à Moncton, Canada)

[2] Avec Daniel Jimenez-Blasco





Ignacio Fernandez Moncada est né loin d’ici, dans la ville colorée de Valparaiso, au Chili, face à l’Océan Pacifique. Il est maintenant post-doctorant au Neurocentre Magendie, dans l’équipe de Giovanni Marsicano. Faisons sa rencontre !




Hottopic
27/05/2020 10h30
Paula Gomez from Marsicano's lab will give a presentation entitled 'CB1 receptor control of social affective behaviors'

Hottopic
26/02/2020 10h00
Gianluca LAVANCO from Marsicano's lab will give a presentation entitled “What is the role of the mitochondrial CB1 receptor in the cannabinoid-induced modulation of learning and memory and synaptic plasticity?”

Hottopic
29/01/2020 10h00
Imane HUREL from Marsicano's lab will give a presentation entitled 'Choosing between exercise and food in a closed economy setting: role of CB1 receptors'

Séminaire
24/01/2020 11h30
Francisco Papaleo

Meeting room: Centre Broca Nouvelle-Aquitaine

du laboratoire IIT Central Research Labs Genova donnera une présentation intitulé "Bottom-Up and Top-Down Control of Emotion Recognition"

Francisco Papaleo
Senior Researcher Tenure Track – Principal Investigator
IIT Central Research Labs Genova
https://www.iit.it/people/francesco-papaleo

Invité par Giovanni Marsicano (Neurocentre Magendie)

Résumé:
Le cortex préfrontal (PFC) a été impliqué dans le traitement de l'état émotionnel des autres par la communication non verbale. Cette fonction cognitive sociale est altérée dans les troubles psychiatriques tels que l'autisme et la schizophrénie et on suppose qu'elle repose sur un équilibre cortical neuronal excitateur et inhibiteur intact. Ici, en combinant l'électrophysiologie in vivo avec une tâche comportementale de reconnaissance des émotions chez la souris, nous montrons que les neurones du cortex préfrontal médian (mPFC) sont activés de manière différentielle lors de l'exploration des congénères en fonction de leur état affectif. Des manipulations optogénétiques ont révélé une double dissociation des rôles des interneurones dans la reconnaissance des émotions ; plus précisément, l'inhibition des interneurones de la somatostatine (SOM+) du mPFC mais pas de la parvalbumine (PV+) abolit la discrimination des émotions. Inversement, l'activation des interneurones mPFC SOM+ induit une discrimination sociale dans cette tâche. Nos résultats apportent de nouvelles connaissances sur les mécanismes neurobiologiques de la reconnaissance des émotions.



Soutenance
09/12/2019 14h00
Zhe ZHAO from Marsicano's lab will give a presentation entitled 'Role of the type-1 cannabinoid receptor in the control of water intake.' Le role de recepteur des cannabinoides de type 1 dans la consommation d'eau.

Le role de recepteur des cannabinoides de type 1 dans la consommation d'eau.
Nom du directeur de thèse: Giovanni MARSICANO PhD

L’apport hydrique est crucial pour le maintien homéostatique des fluides corporels et pour la survie de l’animal. Des processus cérébraux complexes déclenchent la soif, qui survient suite à une perte de volume sanguin (déshydratation extracellulaire) ou une augmentation de l’osmolalité sanguine (déshydratation intracellulaire), afin d’apporter de l’eau pour l’équilibre des fluides. Cependant, les mécanismes centraux favorisant la prise hydrique sont encore peu caractérisés. Les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) sont exprimés de manière large et abondante dans le système nerveux central où ils modulent une variété de fonctions telles que la mémoire, l’anxiété et les comportements alimentaires. Cependant, le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique est encore matière à débat du fait de résultats contradictoires d’expériences d’activation ou de blocage pharmacologique de ces récepteurs sur les comportements de consommation d’eau.
Mon travail de thèse s’est concentré sur le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique. Par l’utilisation d’approches génétiques, pharmacologiques, comportementales et de traçage neuronal, j’ai examiné l’implication des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique induit par différentes conditions physiologiques de déshydratation extra- et intracellulaire. Les résultats montrent que la signalisation du récepteur CB1 est requise pour promouvoir l’apport hydrique. En particulier, la délétion globale du récepteur CB1 ne change pas l’osmolalité plasmatique ni la composition corporelle en eau, mais elle diminue l’apport hydrique induit par une privation d’eau, une administration systémique ou intracérébroventriculaire (ICV) de chlorure de sodium ou une injection ICV de l’hormone peptidergique angiotensine II. Dans le but de mieux décrire les mécanismes neuronaux de cette fonction, j’ai découvert que la présence des récepteurs CB1 dans les neurones glutamatergiques corticaux, en particulier ceux présents dans le cortex cingulaire antérieur (CCA) favorisent le comportement de consommation d’eau. En effet, les récepteurs CB1 sont exprimés abondamment dans les terminaisons axonales des neurones glutamatergiques du CCA projetant sur l’amygdale basolatérale (ABL) et une réexpression sélective des récepteurs CB1 dans ce circuit est suffisante pour garantir un comportement de consommation d’eau normal chez la souris. Dans l’ensemble, ces données révèlent que les récepteurs CB1 sont nécessaires pour promouvoir l’apport hydrique, et que leur présence dans le circuit CCA-ABL est suffisant pour le contrôle descendant des comportements de consommation d’eau.
De plus, j’ai également montré que les récepteurs CB1 contrôlaient l’apport hydrique dans différentes conditions à d’autres niveaux comme au niveau du cortex insulaire, des cellules cholinergiques et des mitochondries.
En résumé, mon travail de thèse a analysé le rôle des récepteurs CB1 dans des populations cellulaires / circuits neuronaux distincts dans le contrôle de l’apport hydrique. Ces résultats apportent de plus amples preuves permettant la compréhension des fonctions du système endocannabinoïde et de la régulation cérébrale de la soif.

Date de la soutenance: 09/12/2019 - 14h00
Lieu: NeuroCentre Magendie conference room 


Hottopic
30/10/2019 10h00
Antonio PAGANO-ZOTTOLA from Marsicano's lab will give a presentation entitled ' Melatonin Receptor 1, a new partner for CB1 receptor in mitochondria.'


mTORC1 and CB1 receptor signaling regulate excitatory glutamatergic inputs onto the hypothalamic paraventricular nucleus in response to energy availability

Wilfrid Mazier, Nicolas Saucisse, Vincent Simon, Astrid Cannich, Giovanni Marsicano, Federico Massa & Daniela Cota