Le role de recepteur des cannabinoides de type 1 dans la consommation d'eau.
Nom du directeur de thèse: Giovanni MARSICANO PhD

L’apport hydrique est crucial pour le maintien homéostatique des fluides corporels et pour la survie de l’animal. Des processus cérébraux complexes déclenchent la soif, qui survient suite à une perte de volume sanguin (déshydratation extracellulaire) ou une augmentation de l’osmolalité sanguine (déshydratation intracellulaire), afin d’apporter de l’eau pour l’équilibre des fluides. Cependant, les mécanismes centraux favorisant la prise hydrique sont encore peu caractérisés. Les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) sont exprimés de manière large et abondante dans le système nerveux central où ils modulent une variété de fonctions telles que la mémoire, l’anxiété et les comportements alimentaires. Cependant, le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique est encore matière à débat du fait de résultats contradictoires d’expériences d’activation ou de blocage pharmacologique de ces récepteurs sur les comportements de consommation d’eau.
Mon travail de thèse s’est concentré sur le rôle des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique. Par l’utilisation d’approches génétiques, pharmacologiques, comportementales et de traçage neuronal, j’ai examiné l’implication des récepteurs CB1 dans le contrôle de l’apport hydrique induit par différentes conditions physiologiques de déshydratation extra- et intracellulaire. Les résultats montrent que la signalisation du récepteur CB1 est requise pour promouvoir l’apport hydrique. En particulier, la délétion globale du récepteur CB1 ne change pas l’osmolalité plasmatique ni la composition corporelle en eau, mais elle diminue l’apport hydrique induit par une privation d’eau, une administration systémique ou intracérébroventriculaire (ICV) de chlorure de sodium ou une injection ICV de l’hormone peptidergique angiotensine II. Dans le but de mieux décrire les mécanismes neuronaux de cette fonction, j’ai découvert que la présence des récepteurs CB1 dans les neurones glutamatergiques corticaux, en particulier ceux présents dans le cortex cingulaire antérieur (CCA) favorisent le comportement de consommation d’eau. En effet, les récepteurs CB1 sont exprimés abondamment dans les terminaisons axonales des neurones glutamatergiques du CCA projetant sur l’amygdale basolatérale (ABL) et une réexpression sélective des récepteurs CB1 dans ce circuit est suffisante pour garantir un comportement de consommation d’eau normal chez la souris. Dans l’ensemble, ces données révèlent que les récepteurs CB1 sont nécessaires pour promouvoir l’apport hydrique, et que leur présence dans le circuit CCA-ABL est suffisant pour le contrôle descendant des comportements de consommation d’eau.
De plus, j’ai également montré que les récepteurs CB1 contrôlaient l’apport hydrique dans différentes conditions à d’autres niveaux comme au niveau du cortex insulaire, des cellules cholinergiques et des mitochondries.
En résumé, mon travail de thèse a analysé le rôle des récepteurs CB1 dans des populations cellulaires / circuits neuronaux distincts dans le contrôle de l’apport hydrique. Ces résultats apportent de plus amples preuves permettant la compréhension des fonctions du système endocannabinoïde et de la régulation cérébrale de la soif.

Date de la soutenance: 09/12/2019 - 14h00
Lieu: NeuroCentre Magendie conference room 

Dynamique des interactions entre excitation et inhibition périsomatique dans le circuit hippocampique normal et épileptique in vivo.
Supervisor:Xavier Leinekugel
Date de la soutenance: 21/11/2019 - 14h00
Lieu: Magendie Salle de conference

La signalisation des acides biliaires comme nouveau mécanisme dans le contrôle hypothalamique de l'équilibre énergétique

Directeur de thèse :
Daniela Cota, MD, HDR

Résumé : Les acides biliaires (BA) sont des molécules dérivées du cholestérol et connues pour leur rôle dans la digestion des lipides. En activant le récepteur 5 couplé à la protéine G de Takeda (TGR5) dans les organes périphériques, le BA peut également agir comme molécules de signalisation pour réduire le poids corporel, augmenter la dépense énergétique et améliorer la glycémie. Ces résultats impliquent une fonction anti-obésité pour TGR5. Puisque le principal centre de convergence des indices nutritionnels, hormonaux et environnementaux est le cerveau, en particulier l'hypothalamus, nous avons émis l'hypothèse que le TGR5 joue un rôle dans cette structure cérébrale, en particulier dans l'obésité d'origine alimentaire.

Nos résultats montrent que les transporteurs de TGR5 et de BAs sont exprimés dans l'hypothalamus médiobasal (MBH), et que les souris obèses ont diminué les niveaux de BA circulants et hypothalamiques. L'administration intracérébroventriculaire aiguë (ICV) ou intra-MBH d'agonistes TGR5 a réduit l'apport alimentaire et le poids corporel chez les souris obèses seulement, et amélioré la sensibilité à l'insuline. Par conséquent, l'administration chronique par ICV de l'agoniste TGR5 chez des souris obèses a réduit leur poids corporel et leur adiposité, tout en augmentant la dépense énergétique et les marqueurs de l'activité sympathique dans le tissu adipeux. En effet, des expériences menées à thermoneutralité (30°C) ou sympathectomie chimique ont atténué ces effets, démontrant que les effets centraux du TGR5 nécessitent l'engagement du système nerveux sympathique. Inversement, en utilisant des modèles animaux génétiques, nous avons observé que la suppression du TGR5 dans l'HBM augmentait rapidement l'apport alimentaire, le poids corporel et l'adiposité, tout en émoussant la réponse sympathique à un défi froid (4h à 4°C), aggravant ainsi l'obésité.

Nos travaux prouvent l'existence d'un système fonctionnel de récepteur hypothalamique BA - TGR5. Nous montrons pour la première fois que l'activation du TGR5 dans la MBH diminue le poids corporel et l'adiposité, tout en augmentant la dépense énergétique par le recrutement du système nerveux sympathique. Ces résultats mettent en évidence un nouveau mécanisme d'action pour les traitements potentiels contre l'obésité.

Mots-clés : Acides biliaires, TGR5, obésité diététique, hypothalamus médiobasal, bilan énergétique, activité sympathique, thermogenèse.
Date de la soutenance: 14/11/2019 - 14h00
Lieu: Neurocentre Magendie Seminar room

Lieu: Auditorium Médiathèque Jacques Ellul – Pessac

from Marsicano's lab will give a presentation entitled 'Sport : quand la motivation dépasse la raison'


Pour plus de détails: https://www.bordeaux-neurocampus.fr/event/conference-a-pessac/