La signalisation des acides biliaires comme nouveau mécanisme dans le contrôle hypothalamique de l'équilibre énergétique
Directeur de thèse :
Daniela Cota, MD, HDR
Résumé : Les acides biliaires (BA) sont des molécules dérivées du cholestérol et connues pour leur rôle dans la digestion des lipides. En activant le récepteur 5 couplé à la protéine G de Takeda (TGR5) dans les organes périphériques, le BA peut également agir comme molécules de signalisation pour réduire le poids corporel, augmenter la dépense énergétique et améliorer la glycémie. Ces résultats impliquent une fonction anti-obésité pour TGR5. Puisque le principal centre de convergence des indices nutritionnels, hormonaux et environnementaux est le cerveau, en particulier l'hypothalamus, nous avons émis l'hypothèse que le TGR5 joue un rôle dans cette structure cérébrale, en particulier dans l'obésité d'origine alimentaire.
Nos résultats montrent que les transporteurs de TGR5 et de BAs sont exprimés dans l'hypothalamus médiobasal (MBH), et que les souris obèses ont diminué les niveaux de BA circulants et hypothalamiques. L'administration intracérébroventriculaire aiguë (ICV) ou intra-MBH d'agonistes TGR5 a réduit l'apport alimentaire et le poids corporel chez les souris obèses seulement, et amélioré la sensibilité à l'insuline. Par conséquent, l'administration chronique par ICV de l'agoniste TGR5 chez des souris obèses a réduit leur poids corporel et leur adiposité, tout en augmentant la dépense énergétique et les marqueurs de l'activité sympathique dans le tissu adipeux. En effet, des expériences menées à thermoneutralité (30°C) ou sympathectomie chimique ont atténué ces effets, démontrant que les effets centraux du TGR5 nécessitent l'engagement du système nerveux sympathique. Inversement, en utilisant des modèles animaux génétiques, nous avons observé que la suppression du TGR5 dans l'HBM augmentait rapidement l'apport alimentaire, le poids corporel et l'adiposité, tout en émoussant la réponse sympathique à un défi froid (4h à 4°C), aggravant ainsi l'obésité.
Nos travaux prouvent l'existence d'un système fonctionnel de récepteur hypothalamique BA - TGR5. Nous montrons pour la première fois que l'activation du TGR5 dans la MBH diminue le poids corporel et l'adiposité, tout en augmentant la dépense énergétique par le recrutement du système nerveux sympathique. Ces résultats mettent en évidence un nouveau mécanisme d'action pour les traitements potentiels contre l'obésité.
Mots-clés : Acides biliaires, TGR5, obésité diététique, hypothalamus médiobasal, bilan énergétique, activité sympathique, thermogenèse.
Date de la soutenance: 14/11/2019 - 14h00
Lieu: Neurocentre Magendie Seminar room
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