Equipe Marighetto

Team 'Pathophysiology of declarative memory ', Group leader: Aline Marighetto, MD, PhD.


Research Objectives



L'objectif de nos recherches est d'identifier les bases psychobiologiques de la dégradation de la mémoire liée au vieillissement ou à un stress post-traumatique. Dans ce but, nous avons eu besoin, tout d'abord, de développer des modèles animaux satisfaisants parce que la mémoire touchée par le vieillissement ou le stress post-traumatique est la mémoire dite déclarative (MD), c'est-à-dire une forme de mémoire typiquement humaine. Au cours du vieillissement, la MD décline alors que dans le stress post-traumatique on observe un profil d'altération mnésique paradoxal dans lequel la dégradation de la mémoire déclarative va de pair avec un renforcement de l'expression non déclarative de l'événement traumatique. De ce fait, nous développons deux axes de recherches principaux: l'un sur le déclin de la mémoire déclarative lors du vieillissement, et l'autre sur les altérations des souvenirs associés à un stress. Chacun de nos axes de recherche est basé sur un modèle de comportement spécifique chez la souris.



Concernant le vieillissement, nous avons établi, chez la souris âgée, un modèle de la dégradation préférentielle de la MD basé sur la flexibilité caractéristique de cette forme de mémoire (Etchamendy et al., 2003a; Marighetto et al., 1999; Mingaud et al., 2007; Touzani et al., 2003), puis nous avons testé ce modèle chez l'homme (Etchamendy et al, in press) (Figure 1).


En utilisant ce modèle de souris, nous avons récemment identifié un déficit psychologique spécifique de la phase d'encodage de la MD, et un corrélat neurobiologique de ce déficit dans l'activité des systèmes de mémoire. Précisément, le déficit de MD est secondaire à une dégradation du traitement relationnel des informations grâce auquel des événements temporellement distants sont liés entre eux au moment de l'apprentissage. Cette dégradation est associée à une moindre activation du champ CA1 de l'hippocampe par l'apprentissage, l'activation étant mesurée par l'expression de la protéine Fos (Etchamendy et al., 2003b; Etchamendy et al., 2001; Marighetto et al., 2000; Marighetto et al., 2008a; Marighetto et al., 2008b; Marighetto et al., 2008c; Mingaud et al., 2008). Nous avons également identifié des facteurs pharmacologiques et nutritionnels (notamment l'acide rétinoïque et la vitamine A) qui peuvent restaurer et prévenir ces détériorations (Etchamendy et al., 2003b; Etchamendy et al., 2001; Marighetto et al., 2000; Marighetto et al., 2008a; Marighetto et al., 2008b; Marighetto et al., 2008c; Mingaud et al., 2008). Notre activité de recherche a maintenant deux objectifs principaux: 1) identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui, au cours du vieillissement, sont responsables du déficit de 'binding' temporel dans l'encodage de la MD, et étudier l'influence potentielle des œstrogènes sur ces mécanismes. 2) Poursuivre l'approche translationnelle pour évaluer la valeur prédictive de notre modèle souris pour comprendre la dégradation de la mémoire déclarative humaine dans le vieillissement. Concernant la mémoire d'un évènement stressant, nous avons établi le premier modèle comportemental qui évalue des traits qualitatifs permettant de faire la distinction entre un souvenir de peur normal/adapté, et un souvenir de peur pathologique/ inadapté, caractéristique du syndrome de stress post-traumatique. Précisément, une mémoire de peur adaptée est préférentiellement orientée vers le stimulus le plus prédictif de l'événement traumatique, alors que dans le syndrome de stress post-traumatique, le souvenir est inadapté dans le sens où il est focalisé sur un aspect élémentaire et sans pertinence du trauma, et qu'il est 'décontextualisé', c'est-à-dire très peu associé au contexte spécifique de l'événement traumatique (Figure 2).



En utilisant ce modèle nous avons montré que, pendant l'acquisition d'un conditionnement de peur, la coordination fonctionnelle des systèmes de mémoire déclarative et de mémoire non-déclarative, basés respectivement sur l'hippocampe et sur l'amygdale, est essentielle à la formation d'une mémoire de peur normale. Une altération de cette coordination pourrait donc être impliquée dans la formation d'une mémoire pathologique comme celle qui est observée dans le stress post-traumatique (Calandreau et al., ; Calandreau et al., 2005; Calandreau et al., 2007; Desmedt et al., 1998; Desmedt et al., 1999; Trifilieff et al., 2006; Yaniv et al., 2004). Sur ces bases, nous allons maintenant tenter d'identifier les facteurs susceptibles d'induire la formation d'une mémoire de peur caractéristique du stress post-traumatique. En particulier, nous étudierons les caractéristiques du stress (c'est-à-dire son intensité et son degré d' 'incontrôlabilité' par le sujet qui le subit) et des facteurs de vulnérabilité individuelle. Une fois que les conditions qui induisent des souvenirs traumatiques seront identifiées, nous étudierons les mécanismes sous-jacents en analysant les activités des systèmes mnésiques et leurs interactions. En continuant notre approche intégrative, liant des marqueurs intracellulaires d'activité et de plasticité au fonctionnement des systèmes de mémoire, nous espérons aider au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives des altérations de la mémoire causées par le vieillissement et le stress post-traumatique.



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